|
|
|
||
|
|
||
|
0 5 - 0 3 - 2 0 0 3 Syndrogeen nauwelijks androgeen, meer anabool dan testosteron
Een groep farmacologen van Ohio State University heeft een groep stoffen ontdekt die geen hormoon is maar wel koppelt aan de androgeenreceptor. De anabole prikkel van de neo-androgenen is soms groter dan die van testosteronpropionaat, maar de androgene werking is er slechts een fractie van. De onderzoekers hopen dat hun onderzoek zal leiden tot een groep middelen die de anabole steroiden kan vervangen.
De mentor van de onderzoeksgroep, James Dalton, werkt al jaren aan neo-androgenen. In 1998 meldde de groep de ontdekking van nonsteroiden die net zo goed aan de androgeenreceptor konden hechten als DHT.
Na die publicatie heeft de groep zich vooral beziggehouden met fundamenteel wetenschappelijk onderzoek naar de androgeenreceptor - maar sinds enkele maanden verschijnen er weer studies over syndrogenen. Daaruit blijkt dat de onderzoekers nu weten welke moleculen zich stevig aan de androgeenreceptor kunnen vastmaken en welke niet. Ze noemen de nieuwe groep middelen selective androgen receptor modulators.
Een lid van die nieuwe familie is acetothiolutamide. Acetothiolutamide bindt goed aan de androgeenreceptor, bleek uit onderzoek in een reageerbuis. Zo goed, dat de onderzoekers de stof ook uitprobeerden op gecastreerde ratten. Van een androgeen effect was geen sprake, maar het middel was wel anabool. Oraal werkte acetothiolutamide niet. Kregen de ratten ook testosteronpropionaat, dan werkte acetothiolutamide anti-androgeen.
Dat de androgene werking van acetothiolutamide niet veel voorstelde kwam onder meer omdat de stof snel uit het lichaam verdween. Daarbij werd de lever overigens niet zwaar belast.
Acetothiolutamide is niet het enige syndrogeen waar de Amerikanen mee experimenteren. Deze maand verschijnt een onderzoek waarin de groep vier syndrogenen met elkaar vergelijkt door ze te injecteren in gecastreerde ratten. Alle vier de stoffen hechtten aan de androgeenreceptor.
Twee van de vier onderzochte stoffen waren niet androgeen en ook niet anabool. De stoffen S1 en S4 waren dat wel. Hun androgene werking was minder dan van testosteronpropionaat, maar S4 overtrof de anabole werking van testosteronpropionaat.
1. Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD.
Discovery of nonsteroidal androgens.
Biochem Biophys Res Commun 1998 Mar 6;244(1):1-4.
[PubMed]
1 1 - 0 3 - 2 0 0 4 Nieuw androgeen werkt als anabole steroide - maar zonder de bijwerkingen
Japanse onderzoekers doen proeven met een syndrogeen dat bijna net zo goed hecht aan de androgeenreceptoren als DHT maar de prostaat met rust laat. Dat schrijven ze in Biological and Pharmaceutical Bulletin. Het nieuwe middel is geen steroide maar een volkomen nieuwe stof.
Om prostaatkanker te bestrijden gebruiken artsen anti-androgenen als bicalutamide en hydroxyflutamide: synthetische middelen die wel aan de androgeenreceptor hechten, maar geen androgeen signaal doorgeven aan de cel. Sinds een paar jaar zijn farmacologen die anti-androgenen aan het verknutselen, in de hoop dat ze daardoor een stof verkrijgen die wel androgene werking heeft, maar geen androgene bijwerkingen.
De Japanners werken al een tijd aan stoffen die variaties zijn van tetrahydroquinolin. Over een veelbelovende stof uit die groep, die ze S-40503 noemen, publiceren ze nu wat meer gegevens. De term die de Japanners voor deze nieuwe klasse androgenen gebruiken is SARM: Selective Androgen Receptor Modulator.
In het bijzonder zijn de Japanners geinteresseerd in de potentie van het synthetische androgeen om bot te versterken. Een androgeen met anabole werking op het bot, en zonder androgene bijwerkingen, zou voor de groeiende groep ouderen met botontkalking een welkome uitvinding zijn. De onderzoekers ontdekten dat S-40503 botten net zo goed versterkte als DHT. Dit stuk gaat over andere eigenschappen van het nieuwe middel, die voor sporters interessanter zijn.
Hieronder zie je hoe het syndrogeen zich in reageerbuizen hecht aan de androgeenreceptor (AR), de progesteronreceptor (PR), de estradiolreceptor (ER), de glucocorticoid receptor (GR) en de mineralocorticoidreceptor (MR). Hoe kleiner de waarde Ki in de tabel is, des te sterker is de binding.
Zoals je ziet is S-40503 selectief. Hij hecht aan de androgeenreceptor en niet of nauwelijks aan receptoren voor andere hormonen. DHT hecht sterker aan de androgeenreceptor dan DHT, maar toch is duidelijk dat S-40503 een heus androgeen is.
De Japanners gaven het middel in verschillende doseringen aan gecastreerde ratten en maten wat er gebeurde met de prostaat en de kringspier (levator ani in het Latijn) van de dieren. De groei van de kringspier is een maat voor de anabole werking van androgenen, de groei van de prostaat voor de viriliserende. De doorzichtige balk in de onderstaande figuur staat voor het gewicht van de prostaat en de kringspier van intacte ratten.
Zoals je ziet is S-40503 beduidend milder voor de prostaat dan DHT. De anabole werking van het nieuwe androgeen was per milligram minder, maar ook in een dosering waarbij S-40503 even anabool werkt als een lagere dosis DHT heeft het nieuwe androgeen minder impact op de prostaat. Net zo min als vergroting veroorzaakt S-40503 vergroeiingen aan de prostaat.
De onderzoekers hebben de proeven ook uitgevoerd bij intacte ratten. Hieronder zie je wat daar uitkwam. De figuur laat het effect zien van 10 milligram DHT per kilo lichaamsgewicht, en 30 milligram S-40503. De doorzichtige balk staat voor waarden die de onderzoekers in de controlegroep vonden.
Naar 'echte' spieren hebben de Japanners maar één keer gekeken. Dat gebeurde bij ratten die hun gastrocnemius niet meer konden bewegen. Het synthetische androgeen had geen enkele invloed. Maar dat hadden DHT en estradiol ook niet. De doorzichtige balk staat voor het gewicht van de gastrocnemius van ratten die hun poten nog wel konden gebruiken.
De Japanners verwachten dat de nieuwe androgenen toekomst hebben. En niet alleen als middelen tegen botontkalking.
Hanada K, Furuya K, Yamamoto N, Nejishima H, Ichikawa K, Nakamura T, Miyakawa M, Amano S, Sumita Y, Oguro N. Bone Anabolic Effects of S-40503, a Novel Nonsteroidal Selective Androgen Receptor Modulator (SARM), in Rat Models of Osteoporosis. Biol Pharm Bull. 2003 Nov;26(11):1563-9. [PubMed] 3 0 - 0 6 - 2 0 0 4 Nieuwe categorie anabolen kan in pil
Dit zou wel eens kunnen verhinderen dat het anabolenmilieu deze nieuwe spierversterker in megadoses gaat misbruiken, schrijven de ontdekkers van de syndrogenen in Xenobiotica. "Maar aan de andere kant: als je dit gaat slikken kun je er genoeg van binnenkrijgen voor een merkbaar effect."
De onderzoekers hebben het over de resultaten van een dierproef met het nieuwe non-steroide androgeen S4, dat wel anabool is, stevig hecht aan de androgeenreceptor maar weinig impact heeft op de prostaat. De Amerikanen keken in hun proef of het middel ook oraal goed werkte.
De onderzoekers injecteerden ratten met verschillende hoeveelheden S4 en keken vervolgens hoe de spiegels van het nieuwe androgeen zich ontwikkelden. Dat vertelt de figuur hieronder.
Daarna herhaalden ze de proef met een slangetje door de mond van de ratten, dat uitkwam in de maag van de dieren.
Als je de figuren vergelijkt, dan zie je meteen dat de biobeschikbaarheid oraal stukken minder was in de hogere doseringen. In de lagere doseringen van 1 en 10 milligram per kilo lichaamsgewicht werkt het middel oraal net zo goed als intraveneus. Bij hogere doseringen niet. Oorzaak is de geringe oplosbaarheid van S4, schrijven de onderzoekers. In een milliliter water kom je niet verder dan 80 microgram. [Tabel]
Bij een dosis van 4 milligram per kilo lichaamsgewicht is al sprake van een anabool effect, zeggen de onderzoekers.
De halfwaardetijd van S4 is vier uur. De lever breekt het snel af, zonder er hinder van te vinden. In proeven is tot dusver niets van leverschade gebleken en in urinemonsters blijkt dat het lichaam maar 0.15 procent van het anabool ongewijzigd uitscheidt.
S4 staat model voor nog meer non-steroide androgenen - van de tweede generatie alweer. De eerste generatie werkte niet zo goed omdat de lever ze te snel afbrak.
Binnenkort verschijnen eerste studies op honden en mensen, zeggen de onderzoekers. En daarna is wat hen betreft de weg vrij voor trials die uitmaken of dit middel op de markt mag komen.
Kearbey JD, Wu D, Gao W, Miller DD, Dalton JT. Pharmacokinetics of S-3-(4-acetylamino-phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamide in rats, a non-steroidal selective androgen receptor modulator. Xenobiotica. 2004 Mar;34(3):273-80. [PubMed] 2 7 - 0 7 - 2 0 0 4 Metabolieten neo-androgeen zijn anti-androgeen
De non-steroide androgenen waaraan verschillende onderzoeksgroepen werken hebben misschien een volkomen nieuw soort bijwerking. Dat schrijft de onderzoeksgroep van James Dalton in de Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. De neo-androgenen veranderen in stoffen met een anti-androgeen effect.
Het artikel gaat over proeven met een syndrogeen dat waarschijnlijk nooit op de markt zal komen omdat het niet goed genoeg werkt. Acetothiolutamide is een variant op het anti-androgeen bicalutamide. Het onderzochte syndrogeen was een compromis: tijdens tests hadden de onderzoekers krachtiger stoffen gevonden, zoals R1, maar daarvan verwachtten de Amerikanen eigenlijk dat die in het lichaam overal en nergens mee zou reageren. Daarom kozen ze voor acetothiolutamide om verder mee te experimenteren.
In gecastreerde ratten had acetothiolutamide androgene effecten, al haalden die het niet bij testosteronpropionaat.
Toen de onderzoekers het nieuwe androgeen aan gecastreerde ratten gaven die ook testosteron kregen, zagen ze dat het middel een aanzienlijk deel van de effecten van testosteron ophief. Het syndrogeen werkte dus ook anti-androgeen.
De onderzoekers hadden daar in reageerbuisstudies weinig van gemerkt. Oorzaak is waarschijnlijk de afbraak van de neo-androgenen in de lever. Daarbij ontstaat, bleek uit analyses, een keur van middelen met een anti-androgene werking. Veel daarvan kenden de onderzoekers al omdat ze die al zelf in hun lab hadden gemaakt en uitgetest.
Het lichaam van de ratten plakte bijvoorbeeld zuurstofatomen aan het zwavelatoom van acetothiolutamide. Daardoor waren stoffen ontstaan met een anti-androgene werking. Datzelfde gebeurt als acetomidogroep aan de rechterkant van het molecuul - aan de B-ring - verandert in een amidegroep. Hieronder zie je een paar metabolieten waarvan de onderzoekers vermoeden dat ze ontstaan als de lever acetothiolutamide omzet.
De onderzoekers werken nu aan stoffen die zich minder makkelijk laten omzetten door de lever. Dat ook de metabolieten van die stoffen anti-androgene bijwerkingen zullen hebben is niet waarschijnlijk.
Yin D, Xu H, He Y, Kirkovsky LI, Miller DD, Dalton JT. Pharmacology, pharmacokinetics, and metabolism of acetothiolutamide, a novel nonsteroidal agonist for the androgen receptor. J Pharmacol Exp Ther 2003 Mar;304(3):1323-33. [PubMed] 0 3 - 0 1 - 2 0 0 6 Unternehmen Zukunft
Dopingkontrolllabors erforschen Substanzen, die es auf dem Markt noch gar nicht gibt
Heinz Peter Kreuzer KÖLN. Doping war 2005 in Deutschland hauptsächlich Sportbetrug mit hinlänglich bekannten verbotenen Substanzen. Dabei wurden weder das Blutdopingmittel Erythropoietin (Epo) noch Wachstumshormone im vergangenen Jahr bei deutschen Sportlern nachgewiesen.
Dafür fanden die Fahnder aber Stimulanzien und die verschiedenen anabolen Steroide, berichtete Roland Augustin, der Geschäftsführer der Nationalen Anti-Doping-Agentur (Nada) in Bonn. "Es ist immer wieder erstaunlich, wie viele alte Medikamente immer noch auf dem Markt sind. Man geht vor nach dem Motto: Was alt und bewährt ist, das kann auch jetzt nicht schlecht sein", sagt Augustin. Die Methoden zum Aufspüren von Anabolika und Stimulanzien sind mittlerweile so gut, dass die Betrüger im Sport häufig erwischt werden. Das Kölner Dopingkontrolllabor von Professor Wilhelm Schänzer erforscht aber auch Substanzen, die erst in der Zukunft auf dem Markt erwartet werden. Eine davon sind so genannte Selektive Androgen-Rezeptor Modulatoren, kurz SARMs, die anabole Steroide ersetzen könnten. Laborchef Schänzer sagt: "Ich denke da zum Beispiel an neue Präparate, das sind so genannte Androgen-Rezeptor stimulierende Substanzen, die ähnlich wirken sollen wie Anabolika. Die haben nur eine andere Struktur und den Vorteil, dass die Nebenwirkungen im Vergleich zu diesen bisherigen Anabolika geringer sein sollen." Es sei damit zu rechnen, dass die neuen Präparate irgendwann auf den Markt kommen - und damit dann auch potenziellen Dopingsündern zugänglich werden. Neue Verlockungen Für Patienten, die aus gesundheitlichen Gründen mit SARMs behandelt werden müssen, ist die Entwicklung dieses neuen Mittels eine gute Sache. Denn bisher konnten die anabolen Steroide in der Medizin wegen ihrer zahlreichen Nebenwirkungen nur begrenzt eingesetzt werden. Die Folgen der Steroid-Einnahmen sind gravierend: Das Herz-Kreislauf-System wird geschädigt, und auch die Leber wird in Mitleidenschaft gezogen. Bei Frauen führen anabole Steroide zu Vermännlichung; so verändert sich zum Beispiel die Stimme, es kommt zu Bartwuchs und Störungen des Menstruationszyklus. Bei Männern droht eine unnatürliche Vergrößerung der Brust, bei Jugendlichen wird das Längenwachstum gestört. Die neuen SARMs-Mittel sind auch für Sportler eine große Verlockung. Doch müssen Doper damit rechnen, überführt zu werden. Denn auch die Fahnder haben sich auf die Einführung von SARMs vorbereitet. Mario Thevis vom Kölner Institut für Biochemie hat mit Unterstützung der Schweizer Anti-Doping-Agentur schon an einem Analyseverfahren gearbeitet und ist zuversichtlich, auch die neuen Mittel nachweisen zu können. "Nachzuweisen sind sie ähnlich wie anabole Steroide mit chromatografischen und massenspektromatischen Methoden. Voraussetzung ist, dass wir die einzusetzenden Substanzen kennen beziehungsweise als Referenz auch besitzen." In einem aufwändigen Verfahren haben die Kölner Forscher solche Referenzsubstanzen hergestellt. Während dieses Problem lösbar zu sein scheint, bleibt das Blutdopingmittel Epo ein Dauerproblem in der Dopingbekämpfung. Nicht nur die geringere Dosierung macht die Analysen schwierig, glaubt Nada-Geschäftsführer Augustin: "Ich denke, das viel größere Problem bei Epo ist, dass die Patente ablaufen und dass neue Produkte auf den Markt kommen. Die Folge wird sein, dass die Analyse in den Labors künftig schwieriger wird." Auch Professor Wilhelm Schänzer erwartet Neuentwicklungen auf dem Epo-Markt: "Ich denke, das wir mit Präparaten rechnen müssen, die derzeit in den klinischen Phasen sind. Es gibt dann noch die Möglichkeit, dass Epo-Präparate auf den Markt kommen, die über menschliche Zelllinien produziert werden, über gentechnische Verfahren." Dann sei der Unterschied zwischen dem, was der Mensch selber produziere, und diesen künstlichen Produkten noch schwerer zu bestimmen. Daher müsse man prüfen, ob die bisher angewendeten Techniken ausreichen oder ob neue entwickelt werden müssten, so Schänzer. An dem Nachweisverfahren für einen der zukünftigen Wirkstoffe arbeitet Mario Thevis. "Der klassische Epo-Markt basiert auf synthetisch hergestelltem Epo. In Zukunft können wir mit so genannten Epo-Mimetika rechnen. Das können Substanzen sein, die nur den aktiven Teil des Epo darstellen. Oder die Substanzen basieren nicht auf Protein- oder Peptidebene wie das Epo selbst, sondern auf synthetischen kleinen Molekülen." Laut Thevis sind diese leichter zu verabreichen, etwa oral, und nicht per Spritze. Die Epo-Mimetika können länger und kontrollierter verwendet werden als die bisher üblichen Produkte. Für die Sportbetrüger bedeutet das, sie können noch effektiver an die Grenzwerte herandopen. |
|
|
[Definitie:] "An ergogenic aid is any substance or phenomenon that enhances performance."
(Wilmore and Costill) 
