11.03.2011

Tamoxifen werkt anders

Het antioestrogeen tamoxifencitraat - de actieve stof in Nolvadex - werkt complexer dan de ondergrondse handleidingen vertellen. Dat ontdekten onderzoekers van Duke University door proeven met cellen. Hun bevindingen gelden mogelijk voor meer SERMs - dus mischien ook voor clomifeen, raloxifen en toremifen.

SERM's hebben een chemische structuur die niet lijkt op die van estradiol of testosteron. Hun ruimtelijke structuur die dat wel - genoeg om te kunnen interacteren met de receptor voor estradiol. Een tamoxifenmolecuul kan zich vastmaken aan de receptor voor estradiol en die vervolgens in de soep laten draaien. Het complex van estradiolreceptor en SERM doet dus helemaal niks.

Omdat een kapotte receptor voor estradiol betekent dat estradiol geen effect meer kan hebben, is tamoxifen een antioestrogeen.

Zo staat het in de handboeken, en dat verhaal klopt nog steeds. Maar tamoxifen doet ook iets anders, ontdekten de onderzoekers van Duke University. Die vroegen zich af hoe het nu mogelijk is dat tamoxifen ook oestrogene effecten heeft: het houdt botten op sterkte, breekt de baarmoeder niet af en houdt bloedvaten soepel.

De gangbare verklaring voor die effecten is dat tamoxifen in sommige weefsels kennelijk toch wel werkt als een oestrogeen. De onderzoekers geloofden daar niet zo in. Vandaar hun onderzoek.

De onderzoekers vonden via genomicstechnologie een tweede werkingsmechanisme van tamoxifen. Toen ze keken welke genen door tamoxifen werden aan- en uitgeschakeld, zagen ze dat het patroon leek op dat van 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine. Dioxines interacteren met de arylhydrocarbonreceptor. Vandaar dat de onderzoekers uittestten of tamoxifen - behalve met de estradiolreceptor - ook iets doet met die receptor. En ja, dat was zo.

De arylhydrocarbonreceptor signaleert giftige stoffen. Krijgen cellen een signaal van de arylhydrocarbonreceptor, dan maken ze meer ontgiftende enzymen als CYP1A1 en CYP1B1 aan. Die enzymen zetten estradiol om in niet- of minder actieve metabolieten.

Je ziet hieronder wat tamoxifen doet met SKBR3-borstkankercellen. In de siAHR-cellen is de arylhydrocarbonreceptor [AHR] met een moleculaire techniek uitgeschakeld - en verdwijnen de effecten van tamoxifen. 4OHT staat voor de actieve metaboliet van tamoxifen. BMF is een verbinding die ook aan de arylhydrocarbonreceptor hecht. Vehicle = geen actieve stoffen.

Je ziet hieronder wat er gebeurde toen de onderzoekers in MCF7-cellen de estradiolreceptor uitschakelden met een moleculaire techniek. [siERaC] De onderzoekers pasten de techniek ook toe zonder dat ze ingrepen in cellen. [Mock] Het effect van tamoxifen bleef overeind.

Er verschijnen op dit moment antioestrogene supplementen op de markt met plantaardige extracten die niet alleen aromatase saboteren, maar ook de arylhydrocarbonreceptor activeren. We hebben geen onafhankelijke studies die bewijzen dat die producten werken, maar we zijn door het onderzoek van Duke University nog meer onder de indruk van hun ontwerp.

Het onderzoek werpt ook de vraag op of langdurig gebruik van tamoxifen gepaard gaat met bijwerkingen die we tot nu toe over het hoofd zien. We weten nu immers dat tamoxifen in ieder geval in celstudies hetzelfde doet als dioxines. En die zijn niet gezond, toch?

Bron:
Mol Endocrinol. 2010 Jan;24(1):33-46.

Meer:
Exemestane maakt gespierder en slanker (8-2-2011)
Letrozole, de nieuwe antioestrogene testosteronbooster (12-11-2010)
Proviron heeft nooit gewerkt (15-6-2010)