|
|
[Definitie:] "An ergogenic aid is any substance or phenomenon that enhances performance."
(Wilmore and Costill) 
|
|
|
||
|
||
|
0 5 - 0 2 - 2 0 0 4 In de pijplijn: slankmakende beta-3-agonisten
In de laboratoria van farmaceutische ondernemingen als Pfizer, Eli Lilly en Merck werken onderzoekers aan een nieuwe generatie afslankmiddelen die niet alleen vetlagen doen slinken, maar ook de insulinewerking verbeteren en misschien zelfs spiermassa opbouwen. Dat blijkt uit een overzichtsartikel dat twee Amerikaanse farmacologen hebben gepubliceerd in Drug Development Research.
In het midden van de jaren zeventig ontdekten onderzoekers dat er nog een ander soort beta-adrenerge receptor was dan de beta-2- (waar clenbuterol aan koppelt) en beta-1-receptor. Dat kwam aan het licht in dierproeven met middelen die het metabolisme verhoogden terwijl blokkers de beta-2- en beta-1-adrenoreceptoren hadden uitgeschakeld. Een paar jaar later achterhaalden onderzoekers hoe die beta-3-receptor er bij ratten en muizen uitziet: hij komt voor ongeveer de helft overeen met de andere twee beta-receptoren.
Onderzoekers zijn daarop beta-3-agonisten gaan ontwikkelen. Dat waren geen succesnummers. Ze presteerden prima bij ratten, maar deden weinig bij mensen - ondanks het feit dat de beta-3-receptoren van mensen en ratten voor negentig procent aan elkaar gelijk zijn.
De eerste generatie beta-3-agonisten als BRL 26830A en BRL 35135 lieten mensen bijvoorbeeld wel afvallen, maar het effect was nauwelijks significant. Roche ontdekte wel een effectieve beta-3-agonist, RO 16-8714, maar die had weer ernstige bijwerkingen. Dat kwam, ontdekten onderzoekers, omdat het middel ook andere beta-receptoren prikkelde. De opvolger van RO 16-8714, RO 40-2148, werkte alweer stukken minder op de beta-2- en beta-1-receptoren, maar bleek weer beduidend minder vet te verbranden.
Wel werd in de proeven duidelijk dat beta-3-agonisten de moeite waard waren. Toediening van beta-3-agonisten zorgden er niet voor dat de cellen de beta-3-receptoren afbraken. Beta-2-agonisten als clenbuterol doen dat wel met de beta-2-receptoren. In reageerbuisproeven bleek zelfs dat beta-3-agonisten de aanmaak van het beta-3-receptoreiwit verhogen. Dat betekent dat beta-3-middelen steeds beter gaan werken naarmate je ze langer gebruikt, en niet minder goed, zoals clenbuterol.
Bij mensen zitten beta-3-receptoren vooral in het bruine en witte vetweefsel. In mindere mate zitten ze in de spieren, de hersenen en de prostaat. In het bruine vetweefsel, waar de concentratie van beta-3-receptoren vijftig keer hoger is dan in het witte vetweefsel, stimuleren beta-3-agonisten de activiteit van het cel-eiwit Uncoupling Protein-1 (UCP1).
UCP1 loodst waterstofkernen door membranen van de mitochondria en verhoogt zo de opwekking van energie op zo'n manier dat de cel die energie niet opslaat als ATP, maar als warmte afgeeft. In witte vetcellen zorgen beta-3-agonisten er bovendien voor dat de cellen hun inhoud afgeven aan de bloedbaan.
Nu is de functie die bruin vetweefsel bij volwassenen vervult volgens de leerboeken minimaal, maar de schrijvers van het overzichtsartikel denken daar anders over. Volwassenen hebben nog wel degelijk bruin vetweefsel en het ziet ernaar uit dat dat weefsel kan groeien. Volwassenen die in een koude omgeving leven, of door een afwijking in hun stofwisseling voortdurend adrenerge prikkels krijgen, hebben nog aanzienlijk veel bruin vetweefsel. In proeven met muizen en ratten is bovendien gebleken dat het toedienen van beta-3-agonisten zorgt voor groei van het aantal bruine vetcellen.
Tenslotte zouden beta-3-agonisten ook iets kunnen doen met UCP2 en UCP3. Maar wat precies, dat is niet duidelijk.
Een andere aantrekkelijke eigenschap van beta-3-agonisten is dat ze de insulinehuishouding verbeteren. Voor een belangrijk deel komt dat omdat ze de vetmassa verlagen, maar ze zouden ook de werking van de glucosetransporter GLUT4 kunnen verbeteren of die van het stress-eiwit TNF-alfa kunnen remmen. Inmiddels denken farmacologen dat de eerste generatie beta-3-receptoren niet goed werkte, omdat ze niet goed pasten op menselijke beta-3-receptoren. Farmaceut Wyeth heeft onderzoek gedaan naar de beta-3-agonist CL 316,243. Bij gewone slanke mannen, die acht weken lang CL 316,243 hadden gekregen, steeg de verbranding van vet met 23 procent. Mannen met overgewicht verloren vet op het bovenlichaam. Het rare was echter dat het totale lichaamsgewicht van de mannen niet veranderde. Spieropbouw? De schrijvers van het artikel reppen er met geen woord over.
In de proeven met CL 316,243 was er van de typische clenbuterolbijwerkingen geen sprake. Het is een comfortabel middel. Dat het niet op de markt is gekomen komt omdat het nog stukken beter kan, vermoeden de onderzoekers. Uit de proefgegevens blijkt dat het beter werkt naarmate de proefpersonen het beter opnemen, en er zitten grote individuele verschillen tussen die opname. Hieronder zie je bijvoorbeeld hoe het middel na acht weken de vetverbranding verhoogt bij verschillende proefpersonen. Wyeth richt zich nu op het verbeteren van die beschikbaarheid.
Met dat probleem kampen ook de andere farmaceuten die werken aan beta-3-agonisten. Het is een optie om de middelen door de huid toe te gaan dienen.
Samenvattend stellen de onderzoekers dat beta-3-agonisten toekomst hebben. Het zullen alleen geen middelen worden die snel het gewicht verlagen. Zoals het er nu uitziet verhogen ze de verbranding met zo'n tweehonderd kilocalorieen per dag. Het zouden wel eens middelen kunnen worden, denken de onderzoekers, waarmee afslankers hun nieuwe gewicht kunnen vasthouden.
Christian Weyer, Christopher de Souza. Development of b3-Adrenoceptor Agonists as Antiobesity and Antidiabetes Drugs in Humans: Current Status and Future Prospects. Drug Development Research, 51:80-93 (2000). |
|
|
