Het Anabolenboek

Willem Koert
Aede de Groot

Wageningen, 14/09/2006

1. Anabole Steroïden

Aede de Groot, Willem Koert

Levende organismen zijn voor het grootste deel opgebouwd uit stoffen (verbindingen) waarin het element koolstof (symbool C) het belangrijkste is. Chemici hebben zelfs lange tijd gedacht dat alleen levende organismen koolstofverbindingen konden maken. De naam Organische chemie voor de chemie van koolstofverbindingen stamt uit die tijd. Sinds ongeveer anderhalve eeuw weten we dat chemici koolstofverbindingen ook heel goed uit niet-levende materie in een laboratorium kunnen maken. Organisch chemici gebruiken de term synthese voor dit proces en in de laatste anderhalve eeuw zijn er miljoenen organische verbindingen gesynthetiseerd. De naam Organische chemie voor de chemie van koolstofverbindingen is echter gebleven en chemici noemen koolstofverbindingen daarom ook organische verbindingen of organische stoffen.

Levende organismen zetten deze organische verbindingen in biologische processen om in vele andere stoffen, die ze gebruiken als bouwmateriaal, voor de energievoorziening en voor het onderhouden van levensprocessen.

Het is de Biochemie die deze processen in levende organismen bestudeert en probeert te ontrafelen. Het is lastig een strikte scheiding aan te brengen tussen de Organische chemie en de Biochemie. De reacties van organische stoffen in de natuur in levende organismen zijn dezelfde als die in een laboratorium. De stoffen in biologische processen zijn meestal wel een stuk ingewikkelder dan die in het laboratorium.

Chemici hebben altijd veel belangstelling gehad voor organische stoffen die uit levende organismen, uit de natuur, afkomstig zijn. Ze noemen deze stoffen natuurstoffen of natuurproducten en ze spelen een grote rol in ons dagelijks bestaan. We hebben ze nodig als voedsel en kennen ze verder als bouwmaterialen, textiel, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen, genotsmiddelen en medicijnen. De chemie van deze natuurproducten staat een beetje tussen de Organische chemie en de Biochemie in. We noemen de studie van natuurproducten ook wel Bio-organische chemie.

De steroidhormonen die van nature in ons lichaam voorkomen behoren tot die grote groep van natuurproducten. De androgene-anabole steroiden maken deel uit van de steroidhormonen. Ze worden in ons lichaam aangemaakt door de testes, de ovaria en de bijnierschors. Steroidhormonen zijn chemische boodschappers. De bloedstroom stuurt ze naar andere weefsels in het lichaam waar ze actief zijn. Zoals alle hormonen bewerkstelligen ze pas effect als ze hechten aan hun receptor in de weefsels. De receptor voor anabole androgene steroiden is de androgeenreceptor. Die receptor is in veel weefsels aanwezig.

Testosteron (zie Figuur 1) is het belangrijkste androgene-anabole steroid. In volwassen mannen is het complex van testosteron met de androgeenreceptor verantwoordelijk voor de seksuele drift, de productie van sperma, de toename van spiermassa en kracht en het gehalte aan mineralen in beenderen. Dit zijn de zogenaamde anabole effecten van testosteron.

In andere weefsels zetten enzymen testosteron om in dihydrotestosteron. De enzymen vervangen de dubbele binding in de linker ring van testosteron door een enkelvoudige binding (zie Figuur 1). Het complex van dihydrotestosteron met de androgeenreceptor zorgt in de betreffende weefsels voor de androgene effecten zoals toename van de lichaamsbeharing, baardgroei en acne, en in een later stadium voor kaalheid en vergroting van de prostaat.

Figuur 1

Als enzymen de methylgroep tussen de eerste en de tweede ring van testosteron verwijderen, ontstaan de hormonen estron en estradiol (zie Figuur 1). Samen met progesteron zijn dat de belangrijkste vrouwelijke geslachtshormonen. Ze zijn verantwoordelijk voor de karakteristieke vrouwelijke seksuele kenmerken. Deze steroidhormonen vormen complexen met hun eigen receptoren, de estrogeenreceptor en de progesteronreceptor. De complexen zorgen voor de ontwikkeling van de vagina, de uterus, de eileiders, de borsten en de toename van het vetweefsel. Bovendien reguleren ze de menstruatiecyclus.

Omdat steroidhormonen belangrijke biologische functies regelen, hebben ze sinds hun ontdekking grote belangstelling gewekt van de farmaceutische industrie. Die heeft veel steroidhormonen gesynthetiseerd in een zoektocht naar verbindingen met meer activiteit en minder bijwerkingen. De industrie heeft ook gezocht naar een anabool steroid dat gebruikers gewoon kunnen slikken, met een uitgesproken werking en zonder vervelende androgene bijwerkingen.

Voor onderzoek van steroidhormonen en hun functie moeten wetenschappers van veel diciplines samenwerken.

- Om te beginnen moeten analytisch chemici de stoffen in de natuur opsporen en hun chemische structuur vaststellen. Synthetisch organici kunnen ook nieuwe stoffen in laboratoria synthetiseren.

- Organisch chemici zorgen er daarna voor dat grotere hoeveelheden van de steroïden beschikbaar komen, door isolatie uit natuurlijke bronnen zoals slachtafval of planten, of door synthese in een laboratorium. Dit laatste heeft als voordeel dat de onderzoekers ook varianten van het hormoon kunnen maken en op hun eigenschappen kunnen testen.

- Als de grotere hoeveelheden van het steroidhormoon eenmaal beschikbaar zijn, kunnen fysiologen de eigenschappen van het hormoon verder onderzoeken. Biochemici proberen de receptor te vinden en het werkingsmechanisme te ontrafelen.

- Farmaceuten bestuderen de werking in het lichaam en zoeken naar een goede dosering en toedieningsvorm (formulering).

- Fysiologen en endocrinologen onderzoeken de werking op weefsel- en orgaanniveau en brengen de bijwerkingen in kaart.

- Tenslotte testen artsen het steroidhormoon op grote schaal uit. Na gunstige testresultaten en uitvoerig toxicologisch onderzoek geeft de overheid het geneesmiddel vrij voor gebruik.

- Ondertussen hebben dan meestal organisch chemici en procestechnologen al een proces ontwikkeld om het steroidhormoon op grotere schaal te produceren in een chemische fabriek. De pillen of injecties zijn dan ook inderdaad beschikbaar als de overheid zijn toestemming heeft gegeven.

Het is duidelijk dat dit proces duur is en veel tijd kost.

Bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen, ook van anabole steroïden, besteden chemici en farmaceuten veel aandacht aan het optimaliseren van een juiste werking. Ze willen de gewenste effecten met een zo klein mogelijke dosis van de stof bereiken, en de neveneffecten tot een minimum beperken. Om die optimaal werkende stof te vinden maken en testen de onderzoekers vaak honderden varianten van een stof. Uiteindelijk komen er maar enkele op de markt. De rest verdwijnt in de archieven van wetenschappers of van farmaceutische bedrijven. Wetenschappelijke onderzoekers publiceren regelmatig over werkzame stoffen in de literatuur. Daarin staat dan welke stoffen ze hebben gesynthetiseerd, welke daarvan de meest actieve is en na verloop van tijd, als het patent verleend is, ook welke stof uiteindelijk op de markt is gekomen en waarom. Vooral in de jaren vijftig, zestig en zeventig van de twintigste eeuw is veel onderzoek naar steroïden gedaan.

Er is dus veel kennis opgebouwd en vastgelegd in de literatuur. Bedrijfjes putten uit die kennis en gebruiken die voor hun eigen producten. Ze zoeken naar ooit gesynthetiseerde werkzame stoffen, die om de één of andere reden nooit in de handel zijn gebracht. Door variaties aan te brengen in bestaande stoffen hopen de bedrijfjes bovendien dat ze nieuwe anabolen vinden, die ondanks de verandering toch hun werking grotendeels hebben behouden.

Kleine bedrijven en laboratoria hebben op deze manier de zogenaamde designeranabolen ontwikkeld en op de markt gebracht. Ze hebben de uitvoerige medische tests voor nieuwe medicijnen echter meestal niet uitgevoerd. Soms brengt de producent de stof vervolgens in de handel als voedingsupplement – en adverteert vaak dat het nieuwe anabool wettelijk is toegestaan. Dat betekent meestal alleen dat de stof (nog) niet op officiële dopinglijsten voorkomt. Het betekent zeker niet dat de stof onschadelijk is of het gewenste anabole effect heeft. Beide eigenschappen zijn meestal nooit serieus onderzocht.